三氯氧磷（POCl₃）作为氯化剂 | 脱羟基氯化反应！

化学性质

POCl₃ 的化学行为可概括为“四副面孔”：

1. 遇水即“爆炸”——水解生成磷酸和盐酸，并伴随剧烈放热与大量 HCl 白雾。
2. 遇醇/酚即“酯化”——把醇羟基变成磷酸酯键，瞬间“穿上”三甲基等新外套。
3. 遇酰胺即“脱水刀”——抽掉一分子水，把 RCONH₂ 直接“剪”成 RCN。
4. 遇羟基即“氯化器”——把 –OH 换成 –Cl，羧酸、酰胺等含氧官能团秒变氯化衍生物。

因其活泼的化学性质，在有机合成中常被作为重要的工具试剂广泛应用，如：

氯化剂（1、将羧酸转化为酰氯（如 RCOOH + POCl₃ → RCOCl + H₃PO₄ + HCl）；2、酚类化合物的氯化（如苯酚与 POCl₃反应生成 2,4,6 - 三氯苯酚）；

脱水剂（1、酰胺脱水制腈（如 RCONH₂ + POCl₃ → RCN + POCl₂(OH) + HCl）；2、醇类脱水制烯烃（较少用，更多用于特定结构脱水）。

磷酸化试剂（制备磷酸酯类化合物，如农药、阻燃剂的中间体)。

同时需要注意POCl₃遇水剧烈反应，与有机物接触可能引发燃烧；接触皮肤、眼睛会导致严重灼伤，吸入其蒸气可损伤呼吸道黏膜；LD₅₀（大鼠口服）约为 55 mg/kg，属于高毒物质。

在操作过程中一定要做好安全防护，佩戴防腐蚀手套、护目镜、防毒面具（在通风橱中操作）；避免与水接触，反应容器需干燥；滴加时缓慢加入，控制反应温度。 皮肤不慎接触后立即用大量清水冲洗，再用稀碳酸氢钠溶液洗涤；吸入蒸气需迅速转移至空气新鲜处，就医。

脱羟基氯化反应的核心是POCl₃通过亲核取代与脱水作用，将 - OH 转化为 - Cl，由于 - OH 并不是一个容易离去的基团，首先POCl₃与 - OH 形成磷氧键（-OPOCl₂），使羟基成为易离去基团。 然后体系中的 Cl⁻（来自 POCl₃ 解离或外加碱）进攻碳正离子，取代 - OPOCl₂，伴随磷酸衍生物（如 HPOCl₂）的生成，最终释放氯代产物。反应通常以DIPEA、TEA、N,N-二甲基苯胺等作为碱加快质子的解离；甲苯、DMF和无水DCM等作为溶剂，也可以使用大量的POCl₃充当溶剂。

吡啶、嘧啶等杂芳环上只有氮原子的邻对位羟基容易发生脱羟基氯化，间位不能发生反应；酚羟基也很难发生脱羟基氯化。 杂芳环的氮原子邻对位烷氧基可与 POCl₃ 反应直接转化为相应芳卤，无需预先裂解醚到酚再卤化。

反应案例

工艺放大改进

脱羟基氯化反应一般使用大大过量的POCl₃ 做溶剂，几克的小反应并没有太大问题，但当反应需要放大，做到公斤级，大量的POCl₃ 会造成后处理困难和安全隐患。因此，在放大反应时可以考虑加入其它溶剂（甲苯，氯苯等）,此时，一般只需要加入1~2 eq 的 POCl₃ ，使得POCl₃ 的使用量大大减少。

脱羟基氯化反应时间一般较长，有时候会一直停留在中间态难以反应完全。此时，可在反应体系中加入添加剂（如 LiCl/HCI , DIPEA , DABCO 等），以维持体系中一定的氯离子浓度，促进反应由中间态向最终产物转化，进而加快反应速度。

常见的脱羟基氯化反应一般需要加热到POCl₃ ，回流。对于一些不稳定的反应物，可能会造成反应结果杂乱，副产物增多。此时，可以考虑在反应体系中加入 NMM ( N ﹣甲基吗啡啉）做催化剂

操作要点

无水环境控制：所有仪器需提前烘干，溶剂（如二氯甲烷、甲苯）需经无水处理；反应体系可通入干燥氮气保护，避免空气中水分干扰。

温度与滴加顺序：羧酸氯化通常在低温（0-10℃）滴加 POCl₃，再升温至室温反应；禁止将 POCl₃一次性加入底物中，以防剧烈放热和气体逸出导致喷溅。

溶剂与催化剂：常用溶剂：二氯甲烷、氯仿、甲苯（极性非质子溶剂）；碱性催化剂（如吡啶）可中和 HCl，提高反应速率（尤其适用于醇的氯化）。

后处理：反应结束后，将混合液缓慢倒入冰水中水解过量 POCl₃，并用碱（如 Na₂CO₃）中和酸性；有机相用分液漏斗分离，经干燥、蒸馏得到目标产物。

废液处理：反应液缓慢倒入冰水中，用 Na₂CO₃中和至 pH 7-8，分液后有机相回收，水相经处理后排放；过量 POCl₃需先用乙醇淬灭（POCl₃ + 3C₂H₅OH → OP (OC₂H₅)₃ + 3HCl），再中和处理。

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