应用烟酰胺（Niacinamide）控制皮肤老化和色素沉着的机理基础和临床证据

一、简介

皮肤的主要特征是它包围我们的身体并直接暴露于外部环境。皮肤具有屏障功能，保护身体免受外部有害因素的影响，防止体内水分流失，还具有体温调节功能，尽管外部温度发生变化，仍能保持体温恒定[ 1 ]。然而，当皮肤因营养不良、感染、伤口、接触污染物等内外因素而遭受病理状态时，就会诱发免疫系统异常和全身过度炎症反应。即使症状仅限于皮肤，也可能发生各种皮肤病、衰老和癌症，这些都是皮肤病学的主要研究课题。

皮肤的另一个特点是它是一个外部可见的器官，因此，从美学角度和医学角度来看，皮肤的健康都很重要。皮肤的衰老既涉及各种生物功能的衰退，又涉及形态美感的改变。在化妆品领域，人们正在研究皮肤老化，将其分为自然老化和光老化，其中自然老化是由身体内部因素引起的皮肤随时间的变化，光老化是由于暴露于紫外线（UV）射线而引起的皮肤变化。太阳[ 2 ]。自然老化和光老化并不相互排斥，而是部分重叠。临床观察表明，自然老化的皮肤薄、干燥、细纹多，而光老化的皮肤通常呈现皮革状、下垂的外观，弹性降低、色素沉着不均匀、皱纹粗而深、毛细血管扩张（血管出现）[ 3 ]。由于自然老化或光老化而发生的变化发生在表皮和真皮区室中。无论是自然老化还是光老化，都一致观察到真皮细胞外基质 (ECM)（例如胶原蛋白和弹性蛋白）的减少 [ 4 ]。

由于外界因素，如紫外线辐射和污染，或内部代谢功能障碍，超过细胞抗氧化能力产生的活性氧（ROS）和自由基会导致细胞氧化损伤[ 5 ]。ROS 还会诱导细胞衰老和 ECM 降解，从而导致皮肤过早老化 [ 6 , 7 ]。事实上， ROS 在各种皮肤病和癌症的发展中发挥着病理作用[ 8,9,10 ]。因此，直接去除ROS或增强细胞抗氧化能力的成分有望有助于维持皮肤稳态[ 11 , 12 ]。

^{烟酰胺（niacinamide）是水溶性维生素 B3（烟酸，烟酸）的酰胺形式。维生素 B3 缺乏会导致糙皮病 [ 13 , 14 ]。烟酰胺是辅酶的组成部分，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP +）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）[ 14 , 15 ]。烟酰胺与烟酸具有相同的维生素活性，但其他药理作用和副作用不同[ 16 ]。与烟酸不同，烟酰胺不会降低胆固醇或引起潮红[ 17 ]。补充烟酰胺作为必需营养素，将有益于全身和皮肤的健康。}

在皮肤病学领域，已经报道了许多关于烟酰胺及其类似物预防和治疗癌症、水疱性疾病、寻常痤疮、牛皮癣、伤口愈合和色素沉着疾病的研究[ 18,19,20,21 ]。几十年来，烟酰胺也被用于化妆品领域，以防止皮肤老化和提亮肤色[ 22,23,24,25 ]。然而，其缓解皮肤疾病或控制皮肤衰老和色素沉着的作用机制尚不清楚。此外，尚不清楚烟酰胺的功效是其直接作用还是其作为其他活性代谢物的前体的间接作用。

本综述的目的是了解烟酰胺药妆应用的机制基础。烟酰胺的药物应用不包括在本次审查的范围内。首先，我们简单回顾一下烟酰胺的代谢过程。其次，我们研究了烟酰胺的抗氧化和抗炎作用及其对细胞衰老和表皮分化的影响。接下来我们讨论烟酰胺对与皮肤衰老密切相关的ECM和皮肤屏障的影响，以及对与皮肤色素沉着相关的黑色素合成和分布的影响。最后，我们回顾了单独含有烟酰胺或与其他活性成分组合的化妆品配方在控制皮肤老化和色素沉着方面的功效的临床试验结果。希望本研究能够帮助我们了解烟酰胺的作用机制，并正确评价烟酰胺作为药妆品的潜力。

2. 烟酰胺的代谢

2.1. NAD(H)和NADP(H)的合成和功能

^{NAD +辅酶在生命系统中的作用是重要且广泛的[ 15 , 26 ]。在本节中，我们简要回顾 NAD +的代谢途径，特别关注烟酰胺（图1）。}

由于色氨酸是人类无法很好合成的必需氨基酸之一，因此使用膳食来源的烟酰胺或烟酸的补救途径对于 NAD +的合成非常重要[ 29]。NaMN 由烟酸和 PRPP 在烟酸磷酸核糖基转移酶的作用下合成，PPi 作为副产物释放。烟酸腺嘌呤二核苷酸 (NaAD + ) 由 NaMN 和三磷酸腺苷 (ATP) 在 NaMN 腺苷酸转移酶的作用下合成，释放副产物 PPi，然后用于通过 NAD 合成酶（使用谷氨酰胺作为胺基）合成NAD +来自 ATP 水解为单磷酸腺苷 (AMP) 和 PPi 的供体和能量。NAD +也由 NMN 腺苷酸转移酶使用烟酰胺单核苷酸 (NMN) 和 ATP 合成。烟酰胺和 PRPP 用于通过烟酰胺磷酸核糖转移酶 (NAMPT) 合成 NMN，并释放副产物 PPi。NMN 也是由烟酰胺核苷和 ATP 通过烟酰胺核苷激酶合成的，并释放二磷酸腺苷 (ADP) 作为副产物。

^{NAD +向 NADP +的转化由 NAD +激酶催化，消耗 ATP 分子以获得所需的自由能 [ 30 ]。烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）催化可逆反应，NADH + NADP + ⇌ NAD + + NADPH [ 31 ]。NAD(H) 和 NADP(H) 在生物系统中的无数氧化还原反应中充当辅因子或辅酶[ 32 ]。NAD +在糖酵解、柠檬酸循环和脂肪酸 β-氧化的许多酶反应中充当电子受体，产生 NADH。NADH 在许多酶反应中充当电子供体，例如线粒体电子传递复合体 I 中的 NADH 脱氢酶和胞质溶胶中的乳酸脱氢酶。NADP +在许多酶反应中充当电子受体，例如磷酸戊糖途径中的葡萄糖 6-磷酸脱氢酶和柠檬酸循环之外的异柠檬酸脱氢酶。NADPH 在许多酶反应中充当电子供体，例如 NADPH 氧化酶、细胞色素 P450 (CYP)、一氧化氮合酶和谷胱甘肽还原酶。谷胱甘肽还原酶催化反应，谷胱甘肽二硫化物 (GSSG) + NADPH → 2 × 谷胱甘肽 (GSH) + NADP +。}

^{2.2. NAD +和烟酰胺的代谢}

^{聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）家族由 18 个基因组成，编码 17 种具有单 ADP 核糖基转移酶或 PARP 活性的酶 [ 33 ]。NAD +用作由单 ADP 核糖基转移酶活性催化的靶蛋白单 ADP 核糖基化的底物，以及由 PARP 活性催化的聚（ADP-核糖）聚合的底物 [ 34 , 35 ]。烟酰胺作为副产品释放。单-ADP-核糖水解酶和聚(ADP-核糖)水解酶对单-和聚-ADP-核糖基化蛋白质的水解导致产生ADP-核糖。这些可逆过程涉及 DNA 修复、细胞凋亡和许多其他维持细胞稳态的生物过程 [ 36 ]。}

Sirtuins 是一个信号蛋白家族，具有单 ADP-核糖基转移酶活性或蛋白脱酰酶活性（脱乙酰酶、脱琥珀酰酶、去丙二酰酶、去肉豆蔻酰酶或去棕榈酰酶活性），并被假设在衰老过程中发挥作用 [ 37 ]。Sirtuins 的组蛋白脱乙酰作用产生脱乙酰蛋白、O-乙酰基 ADP-核糖和烟酰胺 [ 38 ]。Sirtuins 表观遗传调节涉及应激抵抗和能量警觉性的靶基因表达，并将细胞生理学与细胞的能量状态直接联系起来[ 39]。

^{CD38作为受体和多功能酶，催化NAD +}裂解为环ADP核糖（cADPR）和烟酰胺，cADPR水解为ADP-核糖，以及NAD ⁺直接水解为ADP-核糖和烟酰胺[ 40] ]。^{CD38 还催化碱交换反应，该反应将 NADP +}转化为 NaADP 与烟酸转化为烟酰胺 [ 41 ]，或 NaAD ⁺转化为 NAD ⁺ [ 42 ]。cADPR 和 NaADP ^{+在细胞内 Ca 2+}的调节中发挥重要作用[ 43 , 44 ]。^{CD38 被认为在保持各种 NAD +}代谢物之间的协调平衡方面发挥着关键作用。

烟酰胺被烟酰胺N-甲基转移酶代谢为1-甲基烟酰胺，该酶使用S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体[ 45 ]。1-甲基烟酰胺被醛氧化酶进一步氧化为1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺或1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺[ 46 ]。烟酰胺还被人肝微粒体中的 CYP 2E1 直接氧化为烟酰胺 N-氧化物 [ 47]。这些酶反应主要发生在肝脏中，被认为是参与烟酰胺尿排泄的清除机制。

3.烟酰胺的抗氧化和抗炎作用

3.1. 烟酰胺的抗氧化特性

摄入烟酰胺可以防止脂质过氧化，并使实验动物模型中减少的抗氧化剂和抗氧化酶正常化[ 48,49,50 ]。

^{卡马特等人。研究表明，烟酰胺以1.8×10 8 M -1 s -1的速率常数清除单线态氧，并抑制氧存在下亚甲基蓝在可见光照射下的光敏反应诱导的大鼠肝微粒体的脂质过氧化反应[ 51 ]。他们还表明，烟酰胺可抑制大鼠肝微粒体中NADPH/ADP-Fe 3+诱导的脂质过氧化反应[ 51 ]。烟酰胺抑制大鼠脑线粒体中抗坏血酸-Fe 2+系统诱导的脂质过氧化和蛋白质氧化（羰基化），而烟酸则没有观察到这种作用[ 52 ]。}

3.2. 烟酰胺对暴露于环境应激源的细胞的保护作用

烟酰胺挽救了经紫外线辐射照射的中国仓鼠卵巢细胞系 (CHO AA8) 的活力，并通过与细胞骨架蛋白（如 F-肌动蛋白、波形蛋白和 β-微管蛋白）稳定相关的机制防止细胞凋亡 [ 53]。烟酰胺对正常人表皮黑素细胞中 UVA 和/或 UVB 诱导的 DNA 损伤具有保护作用，环丁烷嘧啶二聚体和 8-羟基-2'-脱氧鸟苷水平降低表明了这一点 [ 54 ]。这种效应与核苷酸切除修复基因的增强表达有关，例如沉默调节蛋白 1 (SIRT1)、肿瘤抑制蛋白 P53、损伤特异性 DNA 结合蛋白 (DDB) 1 和 2、8-氧代鸟嘌呤糖基化酶 (OGG) 1、切除修复交叉互补组 (ERCC) 1 和 2 以及细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 7，以及激活核因子红细胞 2 相关因子 2 (NRF 2) 信号通路。

烟酰胺抑制暴露于颗粒物 (PM) 2.5 的人 HaCaT 角质形成细胞中 ROS 的产生、脂质、蛋白质和 DNA 的氧化、细胞膜去极化和细胞凋亡 [ 55 ]。米等人。检查了烟酰胺和 12-羟基硬脂酸在暴露于苯并（a）芘（作为代表性空气颗粒结合有机化合物）或角鲨烯单氢过氧化物（作为代表性皮脂过氧化产物）的重建人体皮肤等效物中的保护作用[ 56 ]。用烟酰胺 (5 mM) 和 12-羟基硬脂酸 (20 μM) 对皮肤等同物进行单独治疗和联合治疗可改善苯并 (a) 芘或单氢过氧化角鲨烯引起的活力丧失、炎症反应和色素沉着。

这些研究表明，局部应用烟酰胺可以缓解氧化应激，并减少暴露于紫外线或 PM 的皮肤的细胞毒性、炎症和色素沉着。

3.3. 烟酰胺的抗炎作用

烟酰胺通过调节由痤疮丙酸杆菌（病原体）刺激的 HaCaT 细胞和原代角质形成细胞中的核因子 (NF)-κB 和丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 途径，在 mRNA 和蛋白质水平上抑制白细胞介素 (IL)-8 的产生引起炎症寻常痤疮[ 57 ]。烟酰胺下调紫外线照射的角质形成细胞中 IL-6、IL-10、单核细胞趋化蛋白-1 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α 的表达[ 58 ]。

_{烟酰胺减弱了人表皮角质形成细胞和受紫外线刺激的全层三维皮肤器官模型中炎症介质的合成，例如前列腺素 (PG) E 2 、IL-6 和 IL-8 [ 59 ]。在一项临床试验中，用 5% 烟酰胺预处理可减少紫外线辐射引起的红斑 [ 59 ]。IL-1α 及其受体拮抗剂 (IL-1αRA) 比率的分析表明，与对照位点相比，烟酰胺显着降低了紫外线诱导的炎症反应。}

3.4. N-甲基烟酰胺和 NMN 的抗炎作用

_{烟酰胺和 L-甲基烟酰胺在几个实验模型中表现出抗炎作用，尽管这两种物质的相对活性并不一致。当给小鼠喂食1-甲基烟酰胺或添加到饮料中的烟酰胺时，CBA/J近交小鼠对恶唑酮的接触超敏反应减轻，前者相对更有效[ 60]。在一项使用脂多糖激活的 CBA/J 小鼠腹腔巨噬细胞的体外实验中，烟酰胺抑制了多种促炎因子的产生，如 TNF-α、IL-6、一氧化氮和 PGE 2以及 1-甲基烟酰胺尽管这两种物质同样减弱了 ROS 的产生，但效果较差[ 61 ]。人们认为这两种物质的抗炎活性受到生物利用度的影响，例如通过消化道和细胞膜的吸收。}

_{在临床试验中，局部应用含有 0.25% 1-甲基烟酰胺的凝胶，每天两次，持续 4 周，可缓解红斑痤疮（一种慢性面部皮肤病）[ 62 ]。皮内注射1-甲基烟酰胺或烟酰胺可增加大鼠皮肤血管通透性，其中前者更有效[ 63 ]。吲哚美辛和 N ω -硝基-L-精氨酸甲酯减弱了皮肤血管通透性的变化，表明 PG 和一氧化氮 (NO) 的参与。尽管皮肤血管通透性和红斑痤疮之间的分子机制尚不清楚，但认为1-甲基烟酰胺或烟酰胺直接或间接影响血管内皮功能[ 64 , 65 ]。}

在大鼠模型中，单独口服NMN或与发酵乳杆菌TKSN041联合口服NMN可减少紫外线引起的皮肤氧化损伤和炎症反应，并恢复血液和皮肤组织中的小分子抗氧化剂和抗氧化酶[ 66]。

4. 烟酰胺对细胞衰老和表皮分化的调节

4.1. 烟酰胺对酵母和哺乳动物细胞寿命的不同影响

烟酰胺被认为是沉默信息调节因子 2 (sir2) 脱乙酰酶的抑制剂，通过限制酵母（酿酒酵母）中的热量来介导寿命延长，烟酰胺耗尽或烟酰胺酶 1（吡嗪酰胺酶 1）过度表达可延长酵母细胞的寿命[ 67] ]。

相反，补充烟酰胺反而能延长人体细胞的复制寿命并延缓衰老[ 68 , 69 ]。松冈等人。观察到烟酰胺逆转了人二倍体成纤维细胞的衰老表型，通过细胞形态、衰老相关的β-半乳糖苷酶活性和细胞复制潜力进行评估，并初步将烟酰胺的这种作用归因于组蛋白乙酰转移酶活性的增强以及随后改变的基因表达。68 ]。林等人。证明烟酰胺通过一种基本上独立于酵母 Sir2 的人类同源物 SIRT1 的机制延长原代人二倍体体细胞成纤维细胞（82-6 和 IMR-90）的寿命[ 69 ]。

^{烟酰胺对酵母细胞和哺乳动物细胞寿命影响的差异可能归因于细胞内原位烟酰胺浓度的差异[ 70 , 71 ]。烟酰胺对Sir2的50%抑制浓度约为50 μM，在酵母中可以达到这个水平的烟酰胺浓度[ 70 ]。另一方面，在哺乳动物细胞中很难达到这个烟酰胺浓度，因为所提供的烟酰胺在哺乳动物NAD +补救途径中被NAMPT快速代谢[ 71 ]。}

4.2. 烟酰胺的抗衰老作用

^{老化皮肤中的细胞 NAD +池含量较低 [ 72 ]。因此，外部补充烟酰胺作为 NAD +和相关辅酶的主要前体可以改善老化和应激细胞的表皮稳态和细胞生物能学[ 73 ]。康等人。提出烟酰胺延长正常人成纤维细胞的寿命可能与线粒体ROS产生的减少有关[ 74 ]。烟酰胺的抗氧化活性可减少 ROS 产生和脂褐质积累，与抑制细胞大小、颗粒含量和衰老相关 β-半乳糖苷酶活性增加的抗衰老活性相关，如在快速衰老细胞（经处理的人乳腺癌 MCF-7 细胞系）中观察到的阿霉素）和已经衰老的细胞（老代人成纤维细胞）[ 75 ]。在老年供体的成纤维细胞中，线粒体电子传递链复合物 I 至 V 亚基的基因表达降低，用烟酰胺处理细胞可将基因表达和线粒体功能恢复到年轻细胞水平 [ 76 ]。}

^{人主动脉内皮细胞中 NAMPT 的异位表达延长了复制寿命，延迟了衰老标志物，并限制了高葡萄糖条件下 ROS 的积累 [ 77 ]。烟酰胺通过部分依赖于 NAMPT 的机制保护暴露于氧化应激的真皮成纤维细胞中的糖酵解和氧化磷酸化活性 [ 78 ]。在经历复制性衰老的原代小鼠胚胎成纤维细胞中，NAMPT 和 NAD +含量下降，而 NAMPT 的组成型过表达会增加 NAD +含量并延迟细胞衰老，这与 SIRT1 活性和表达水平的增加有关超氧化物歧化酶 2 和过氧化氢酶 [ 79 ]。FK866 是一种 NAMPT 抑制剂，在多维培养中诱导人原代角质形成细胞过早分化和衰老，并且这种效应被烟酰胺竞争性减弱[ 80 ]。因此，NAMPT 被认为至少部分介导烟酰胺的抗衰老作用。}

4.3. 表皮干细胞

成体干细胞存在于毛囊的隆起区域和毛囊间表皮的基底层中，通过自我更新和产生进行终末分化的子细胞，在维持皮肤结构和功能完整性方面发挥着关键作用。81 ]。皮肤衰老更多地与能够响应增殖信号的健康干细胞的减少有关，而不是与干细胞总数的减少有关[ 82 ]。刘等人。提出了一种基于表达不同水平的半桥粒成分胶原蛋白 17A1 的表皮干细胞之间的竞争的皮肤衰老机制模型[ 83 ]。在该模型中，表达低水平胶原蛋白 17A1 的受压干细胞从基底表皮分层，而表达高水平胶原蛋白 17A1 的健康干细胞在老化皮肤中存活。不管最终的获胜者是谁，这场竞争最终都会导致表皮干细胞耗尽而导致17A1胶原蛋白的流失，并导致以薄薄的表皮结构为代表的皮肤老化。

表皮干细胞也会衰老，加速皮肤的过早衰老[ 84 ]。据推测，通过维持年轻的干细胞表型可以减缓皮肤衰老过程[ 85 ]。在这方面，sirtuins 被视为减缓衰老过程的有希望的目标[ 86 ]。已知多种天然化合物可以调节去乙酰化酶的活性，并且可能用于此目的[ 87 ]。

4.4. 烟酰胺对表皮分化的调节

烟酰胺影响包括人胚胎干细胞在内的多种干细胞的增殖和分化[ 88 ]。Tan 等人的一项研究中。[ 80 ]，高浓度的烟酰胺抑制了三维器官型皮肤模型的上表皮层的分化并维持基底层的增殖。烟酰胺增加了人原代角质形成细胞的增殖能力和人原代角质形成细胞干细胞（全克隆）的比例，而 FK866 则降低了这些增殖能力。相比之下，FK866 诱导人原代角质形成细胞过早衰老，而烟酰胺可以挽救这种现象。这些观察结果表明，烟酰胺通过 NAMPT 的代谢可以调节表皮分化和干细胞生物学。

5. 烟酰胺增强 ECM 和皮肤屏障

5.1. 皮肤老化引起的ECM变化

ECM的主要成分是胶原蛋白和弹性蛋白，这些纤维成分提供皮肤的拉伸强度、弹性和回弹力[ 89 ]。在人体皮肤中，I 型、III 型和 V 型胶原蛋白分别占胶原蛋白总量的 80-90%、8-12% 和不到 5% [ 90 ]。胶原蛋白和弹性蛋白的数量和结构的改变是皮肤自然老化和光老化的共同特征[ 4 ]。老化皮肤中基质金属蛋白酶 (MMP) 和弹性蛋白酶的活性增加，而导致胶原蛋白合成的转化生长因子 (TGF)-β 信号传导减少 [ 91 , 92 ]。

内部和外部因素增加的ROS通过涉及多个MAPK的细胞信号系统刺激激活蛋白（AP ）-1和NF-κB，并增加表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞中MMP的表达，导致胶原蛋白降解[ 7,89,92 ]，93 ]。Stratifin，也称为 14-3-3σ 蛋白，在角质形成细胞和成纤维细胞之间的通讯中发挥着重要作用，特别是对于与皮肤过早老化相关的真皮胶原蛋白的降解[ 93 , 94]。来自暴露于紫外线辐射的角质形成细胞的 Stratifin 会刺激附近的成纤维细胞，从而增加 MMP 1 的表达 [ 95 , 96 ]。

ECM的其他成分包括不同类型的糖胺聚糖，例如硫酸乙酰肝素/肝素、硫酸软骨素/硫酸皮肤素、硫酸角质素、透明质酸以及由糖胺聚糖（透明质酸除外）和蛋白核心制成的蛋白聚糖[ 97 ]。这些极其亲水的成分存在于真皮中的细胞和胶原蛋白/弹性蛋白原纤维之间的空间中，并采用高度延伸的构象，使基质能够容纳大量的水并承受真皮的高压力[ 98 ]。不同类型的糖胺聚糖和蛋白聚糖的水平因皮肤的自然老化和光老化而发生不同的变化[ 99]。

5.2. 烟酰胺对胶原蛋白和其他 ECM 的影响

烟酰胺及其衍生物已被证明可以增加胶原蛋白（I、III 和 V 型）、弹性蛋白和原纤维蛋白（1 和 2）的表达，并降低非基质金属蛋白酶（1、3 和 9）和弹性蛋白酶的活性。照射和 UVA 照射的真皮成纤维细胞 [ 100 , 101 ]。烟酰胺单独使用或与其他物质（例如L-肌肽、橙皮苷）联合使用，可增强成纤维细胞胶原合成和细胞增殖，从而增强体外伤口愈合[ 102 ]。外用烟酰胺通过增加 Sprague Dawley 大鼠皮肤伤口的成纤维细胞增殖、胶原蛋白合成和血管形成来改善组织再生[ 103 ]。这些研究从多方面证明烟酰胺具有促进真皮胶原蛋白合成并抑制其降解的作用。

5.3. 烟酰胺增强皮肤屏障

在衰老过程中，皮肤屏障的结构和功能完整性发生变化或受到干扰[ 104 ]。丹诺等人。研究表明，在培养的人表皮角质形成细胞中，烟酰胺可以上调皮肤屏障主要成分的合成，例如神经酰胺、其他鞘脂成分（葡萄糖神经酰胺和鞘磷脂）、游离脂肪酸和胆固醇[ 105]。向培养的正常人表皮角质形成细胞中补充烟酰胺增加了外皮蛋白和聚丝蛋白的合成，它们是完全整合的角质化角质细胞的必需蛋白质[ 106 ]。

^{含有 2% 烟酰胺的面部保湿霜改善了红斑痤疮患者的皮肤屏障 [ 107 ]。烟酸肉豆蔻酯增强了光老化皮肤中的 NAD +池、表皮分化和屏障功能 [ 108 ]。因此，烟酰胺及其代谢可以增强皮肤屏障的结构和功能完整性。}

6. 烟酰胺对色素过程的调节

6.1. 烟酰胺对黑素生成与黑素体转移的影响

烟酰胺对单一培养黑素细胞中的黑色素合成具有不同的影响。有报道称烟酰胺对酪氨酸酶活性和黑色素合成有升高、降低或无显着影响[ 109 , 110 ]。另一方面，在黑素细胞-角质形成细胞共培养、重建皮肤组织模型或活体皮肤中，烟酰胺持续降低黑色素含量或色素沉着[ 22 , 111 ]。此外，烟酰胺减缓了黑素体从黑素细胞到角质形成细胞的转移[ 22 , 111]。这表明黑素细胞和角质形成细胞之间的相互作用在皮肤色素沉着中很重要，并且烟酰胺可能通过主要影响角质形成细胞来间接影响黑素细胞。

6.2. 黑素体转移机制

黑素体从黑素细胞向角质细胞的转移已成为皮肤病学中一个非常重要且有趣的研究课题[112,113,114,115 ]。黑素体转移是将一包细胞器从供体细胞转移到受体细胞的过程，是一个非常独特的生物学过程，并且已经提出了多种机制，例如细胞吞噬作用、膜融合、脱落-吞噬作用和胞吐作用-内吞作用来描述这个过程[ 115 ]。Scott等人支持膜融合机制。[ 116]。Ando 等人支持脱落-吞噬机制。[ 117 ]和吴等人。[ 118 ]。Tarafder 等人支持胞吐作用-内吞作用机制。[ 119 ]。无论机制如何，角质形成细胞向黑素细胞发送的“捐赠”信号和黑素细胞向角质形成细胞发送的“接收”信号的确切性质尚不清楚。

6.3. 黑素体转移的调节

蛋白酶激活受体2（PAR-2）在皮肤中表达，在调节角质形成细胞的生长和分化中发挥重要作用[ 120 , 121 ]。2000 年，Seiberg 等人。研究表明，角质形成细胞中表达的 PAR-2 可以调节皮肤色素沉着，尽管该受体在黑素细胞中不表达 [ 122 ]。他们进一步表明，SLIGRL 肽（一种源自 PAR-2 N 末端的肽激动剂）激活 PAR-2 可以增强黑素体转移，而 RWJ-503530（一种丝氨酸蛋白酶抑制剂）抑制该受体可以减少黑素体转移[ 123 ]。

_{紫外线增加了人类皮肤上表皮中PAR-2的表达，并且这种变化在深色皮肤的人中更快、更大[ 124 ]。优化的过氧化氢浓度（0.3 mM）通过上调 PAR-2 和 Rab-27A 的表达水平增加黑素细胞-角质形成细胞共培养物中的黑色素含量和黑素体转移[ 125 ]。角质形成细胞PAR-2的激活刺激PGE 2和PGF 2α的释放，旁分泌因子作用于黑素细胞上的EP1、EP3和FP受体，增加黑素细胞树突的数量和长度[ 126 ]。PGE 2以及α-黑素细胞刺激激素（MSH）刺激黑素细胞-角质形成细胞共培养物中的黑素体转移[ 127]。这些研究表明氧化应激和 PAR-2 激活之间可能存在关系，因此，黑素体转移可能受到某些抗氧化剂或抗炎剂的调节。有趣的是，肉豆蔻木脂素（一种源自肉豆蔻 的天然产物）可减弱 SLIGRL 肽刺激的 HaCaT 角质形成细胞的 mRNA 和蛋白质水平上的 PAR-2 表达、钙动员和吞噬活性 [ 128 ]。在 SLIGRL 刺激的共培养模型中，Macelignan 还减少了 HaCaT 角质形成细胞的 PGE2 分泌和 B16F10 黑色素瘤细胞的树突形成 [ 128 ]。然而，烟酰胺是否影响PAR-2的表达及相关信号通路尚不清楚。}

黑素体转移还受到其他受体的调节，例如角质形成细胞中表达的角质形成细胞生长因子受体[ 114 ]、N-甲基-D-天冬氨酸受体[ 129 ]、瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员1（TRPM1、melastatin-1） [ 130 ]和Toll样受体2/3[ 131 ]在黑素细胞中表达。烟酰胺对涉及这些受体的黑素体转移相关细胞信号传导的直接和间接影响仍有待探索[ 132 ]。

7. 烟酰胺皮肤抗衰老功效的临床证据

烟酰胺单独或与其他活性成分联合使用的皮肤抗衰老功效的临床研究总结于表格1。Bissett 等人在双盲、安慰剂对照、分面、左右、随机临床研究中。评估了烟酰胺对老化面部皮肤外观的影响 [ 23 , 24 ]。将含有或不含5%烟酰胺的保湿产品涂抹在面部皮肤上12周。据评估，5% 的烟酰胺具有良好的皮肤耐受性，可改善多种皮肤外观（细纹/皱纹、纹理、色素沉着过度斑点、红斑和皮肤黄黄）和弹性。

烟酰胺已被添加到防晒产品中以增加性能。总计 120 名面部中度至深度晒黑的日本女性参加了另一项随机、分脸、双盲、循环赛设计，并被分配使用三种不同产品中的任意两种，每种产品涂抹在脸部的每一侧。他们每天洗脸两次，持续八周[ 22 ]。三种测试产品分别是车辆保湿霜、SPF 15 的对照防晒保湿霜和含有 2% 烟酰胺的测试防晒保湿霜。肤色用国际照明委员会实验室色彩空间表示，由L*值（亮度）、a*值（红色）和b*值（蓝色）组成[ 141 ]。治疗 4 周后，测试防晒保湿霜治疗侧的 L* 值最高，其次是对照防晒保湿霜和媒介保湿霜，测试组之间具有统计显着性。治疗 4 周后，与接受赋形剂保湿霜的一侧相比，接受测试防晒霜保湿霜的一侧的面部皮肤亮度显着增加，而接受对照防晒霜保湿霜的一侧的皮肤亮度不比接受对照防晒霜的一侧浅。经过车辆保湿剂处理的一面。

烟酰胺的剂量依赖性功效在一项双盲、随机、媒介对照、分脸设计人体临床试验中得到了检验，该试验涉及 79 名面部两侧有多种类型的棕色色素沉着过度的日本女性 [ 111 ]。第 1 组受试者使用含 5% 烟酰胺的保湿霜和赋形剂保湿霜，第 2 组受试者将含 2% 烟酰胺的保湿剂和赋形剂保湿剂涂抹在脸部的指定一侧，每天两次，持续 8 周。治疗 4 或 8 周后，接受含 5% 烟酰胺保湿霜的面部一侧比接受赋形剂保湿霜的部位表现出更高的色素沉着斑点减少效果，而含 2% 烟酰胺保湿霜的功效并未显示出统计学上的显着差异。与车辆保湿剂相比，效果显着。在回归期间，42周后，含5%烟酰胺的保湿霜的淡斑功效逐渐降低至与媒介保湿霜没有统计学差异的水平。因此，外用烟酰胺对人体具有剂量依赖性且可逆的皮肤脱色作用。

将烟酰胺的脱色功效与其他活性成分进行比较。纳瓦雷特-索利斯等人。进行了一项双盲、随机临床试验，比较 4% 烟酰胺与 4% 对苯二酚治疗黄褐斑的疗效和安全性 [ 139 ]。在这项研究中，27 名黄褐斑患者在左侧面部涂抹了一种产品，在右侧面部涂抹了另一种产品，为期 8 周。治疗 8 周后，与基线值相比，两种治疗方法的黄褐斑面积和严重程度指数 (MASI) 有所下降，L* 值有所增加，a* 值没有变化。44% 接受烟酰胺治疗的患者和 55% 接受氢醌治疗的患者观察到良好至极好的改善。18% 接受烟酰胺治疗的患者和 29% 接受氢醌治疗的患者出现副作用。因此，烟酰胺和氢醌被认为具有相当的皮肤脱色活性。

卡斯塔内多-卡萨雷斯等人。比较了烟酰胺和地奈德对腋窝色素沉着过度的功效，腋窝色素沉着是炎症性色素沉着过度的一种变体[ 140 ]。在一项涉及 24 名腋窝色素沉着过度女性的临床试验中，将含有 4% 烟酰胺或 0.05% 地奈德（一种用于对抗皮肤炎症的低效皮质类固醇）的乳液涂抹在腋窝色素沉着过度区域，为期 9 周。与安慰剂相比，烟酰胺和地奈德均可改善皮肤亮度，且前者的效果略低于后者。

8.2. 烟酰胺和其他活性成分的组合配方的亮肤功效

当烟酰胺与其他活性成分组合使用时，比单独使用时可以预期改善美白功效。此外，通过以特殊方式增加活性成分对皮肤的吸收，而不是简单地将配方涂抹在皮肤上，可以增强美白功效。表3介绍了基于这一推理进行的几项临床研究。该复合制剂还含有各种活性成分，例如熊果苷、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸葡糖苷、氨甲环酸、N-十一碳烯酰基苯丙氨酸、N-乙酰葡糖胺、反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸、壬二酰基二甘氨酸钾、羟乙基哌嗪乙烷磺酸和/或表皮生长因子。

在 Bissett 等人的研究中。[ 143 ]，比较了单独使用 5% 烟酰胺和 5% 烟酰胺加 1% N-十一碳烯酰基苯丙氨酸的组合制剂的美白功效。使用这些产品 8 周后发现显着差异，后者明显更有效。在其他几项临床研究中，将组合制剂与载体制剂进行了比较；因此，很难区分各个组成部分的贡献。此外，在一些研究中，活性成分的含量并未公开，因此在解释结果时需要谨慎。

与仅传统应用或仅超声波处理相比，当复合制剂（含有 2% 抗坏血酸葡糖苷和 3.5% 烟酰胺的凝胶）应用超声波处理时，观察到显着优异的结果 [ 142 ]。这项研究表明，活性成分以及增加皮肤吸收的技术对于获得更好的临床效益非常重要。

9. 讨论

9.1. 外用烟酰胺的美容功效和副作用

在化妆品中，烟酰胺主要配制浓度为4%至5%，用于控制皮肤老化和色素沉着。多项临床试验表明，与不含尼古丁的对照配方相比，含有烟酰胺的配方具有缓解皱纹、弹性和肤色等皮肤老化的效果[ 23,134,135 ]。当在精心计划的方案中使用含烟酰胺的化妆品时，您可以期待与视黄醇产品相当的皮肤衰老缓解效果[ 135 ]。可以肯定的是，烟酰胺和视黄醇的组合可以带来良好的效果[ 137 ]。当含有烟酰胺的产品应用于色素沉着过度的区域时，可以达到美白皮肤的效果 [ 22 , 111 ]。4%烟酰胺的面部美白功效几乎与4%对苯二酚相当[ 139 ]。4%烟酰胺的腋下美白功效略弱于0.5%地奈德[ 140 ]。

含烟酰胺的产品可以与防晒产品一起使用，以减轻阳光引起的皮肤老化和色素沉着[ 135 , 143 ]。通过使用有助于活性成分透皮吸收的装置，烟酰胺的美白功效有望增强[ 142 ]。烟酰胺可以与其他活性成分结合使用，以增加皮肤美白功效[ 143 ]。如果烟酰胺起到抑制黑素体转移的作用，从而预防皮肤色素沉着，那么将其与其他发挥不同作用的活性成分结合使用，可以最大限度地发挥效果。为此目的与烟酰胺组合的潜在候选物可能包括抑制参与黑色素合成的酶的表达[ 149 , 150 ]，抑制酶的催化活性[ 151 , 152 , 153 ]，和/或降低黑色素合成的物质。真黑素与褐黑素的相对比例[ 154 , 155 ]。

尽管烟酰胺被认为是一种非常安全的营养素，但长期使用非常高的剂量可能会对肝脏或其他器官造成副作用[ 156 ]。在长期喂食高剂量烟酰胺的大鼠中观察到严重的代谢和表观遗传变化[ 157 ]。当10%烟酰胺涂在皮肤上时，人类受试者没有感到刺痛感或潮红，并且在一次性使用初级刺激试验或5%产品21天的累积刺激试验中均未出现刺激[ 158 ]。因此，在通常使用的浓度（<5%）下，皮肤对烟酰胺的耐受性良好[ 159 ]。然而，皮肤对烟酰胺的反应可能因每个人的皮肤状况而异；因此，如果存在严重的副作用，有必要咨询医生。

9.2. 烟酰胺的皮肤抗衰老作用机制

这篇综述强调了烟酰胺对细胞代谢具有广泛影响的事实。因此，要确定这种物质控制皮肤衰老的机制并不容易。尽管烟酰胺（sirtuins 或 PARPs 的反应产物）可以在几十微摩尔浓度下抑制这些酶 [ 160 , 161 ]，但尚不清楚其细胞内浓度是否可以达到那么高。已知烟酰胺在一定程度上被细胞吸收，但其转运蛋白尚未被鉴定，而烟酸和1-甲基烟酰胺的转运蛋白相对众所周知[ 162 ]。烟酰胺对酵母和哺乳动物细胞寿命的不同影响[67,68,69 ]表明在后一种情况下，细胞内浓度较低，因此无法达到sirtuins抑制浓度。一个可能的原因是烟酰胺在细胞外被 NAMPT 迅速转化为 NMN。与这一假设一致的是，细胞外存在一种分泌形式的 NAMPT [ 163 ]，并且最近发现了一种负责细胞内摄取该酶产生的 NMN 的转运蛋白 [ 164 ]。因此，需要强调的是，烟酰胺的生物效应可能依赖于 NAMPT 的活性，而 NAMPT 在衰老中发挥着重要作用[ 165 ]。

^{自然老化和光老化通常伴随细胞衰老、慢性炎症、ECM 和皮肤屏障的变化以及外观变化。在衰老细胞中，NAMPT、NAD +池和线粒体电子传递活性降低，而 ROS产生增加[ 71,73,75 ] 。烟酰胺的供应有助于使这些变化正常化，延缓细胞衰老并延长其寿命[ 72,74,75,77 ]。烟酰胺抑制角质形成细胞或暴露于紫外线辐射的三维皮肤模型中炎症细胞因子和 PG 的产生 [ 58 , 59 ]。烟酰胺可减少真皮成纤维细胞中的 ECM 降解酶并增加胶原蛋白合成 [ 100 , 101 , 102 ]。烟酰胺通过增加脂质成分的合成来增强皮肤屏障的结构和功能完整性[ 105 ]。尽管烟酰胺表现出多种生物活性，但特定分子靶点存在的证据尚不清楚。目前，人们认为烟酰胺通过调节细胞的氧化还原状态及其产生的各种代谢物来促进皮肤稳态。}

9.3. 烟酰胺的皮肤脱色作用机制

烟酰胺对单一培养的黑素细胞黑色素合成的影响是多种多样的[ 109 , 110 ]。据推测，当黑色素细胞因某种原因受损时，烟酰胺可以帮助恢复黑色素细胞的内在黑色素合成，同时可以防止外部信号刺激的过度黑色素合成。在角质形成细胞-黑色素细胞共培养系统中，烟酰胺似乎持续减少传递至角质形成细胞的黑色素量[ 22 , 111 ]。这一发现已在其他独立研究中得到证实[ 166 , 167 ]。因此，这两种细胞类型之间的相互作用可以通过烟酰胺调节，但潜在的分子机制仍有待探索。

_{值得注意的是，PAR-2 是黑素体从黑素细胞转移到角质形成细胞的主要指挥者[ 122 ]。该受体在角质形成细胞中表达，被紫外线辐射或过氧化氢等刺激激活，并释放 PGE 2，警告周围细胞，包括黑素细胞 [ 124 , 125 ]。然后黑素细胞被该信号激活，启动黑色素的合成和黑素体的生物发生，并通过树突将成熟的黑素体递送至角质形成细胞[ 126 , 127 ]。在这种情况下，如果某种物质可以影响这两个步骤中的一个或两个，它将对皮肤色素沉着过度产生抑制作用。研究烟酰胺是否影响PAR-2介导的信号转导过程对于阐明该物质的色素沉着抑制作用机制具有重要意义。}

^{最近的一项研究表明，NNT 可以调节皮肤中黑色素的合成[ 168 ]。在人类黑色素瘤细胞中，NNT 的消耗会增加黑色素的合成，而黑色素的合成会受到 N-乙酰半胱氨酸的抑制。NNT 的过度表达减少了真黑色素的合成，这归因于 NADPH/NADP +比率和 GSH/GSSG 比率的增加。NNT 在人类皮肤炎症后色素沉着过度或老年斑中表达水平较低。研究烟酰胺对 NNT 活性改变的皮肤色素沉着的影响将会很有趣。}

9.4. 未来研究中需要回答的问题

如上所述，关于烟酰胺的作用机制和生物活性的重要且有趣的问题仍不清楚，以下列出了一些问题：

• ●烟酰胺是否有特定的分子靶点来控制皮肤老化或色素沉着？
• ●烟酰胺的抗衰老作用是由于其内在特性还是其代谢产物？
• ●烟酰胺如何调节皮肤细胞间的相互作用？
• ●烟酰胺是否以及如何调节参与皮肤色素沉着的 PAR-2 或 NNT？
• ^{●补充烟酰胺会影响皮肤中的NADPH/NADP +比率和 GSH/GSSG 比率吗？}
• ^{●如果根据个人皮肤状况不同的NAD +池水平来调整烟酰胺的剂量，会不会更有效？}
• ●烟酰胺如何影响表皮干细胞的自我更新、增殖、分化、衰老和最终耗尽？

10. 结论

^{烟酰胺在控制皮肤老化和色素沉着方面的作用可能是由于烟酰胺的固有特性，或源自烟酰胺的其他代谢物的特性，或两者兼而有之。烟酰胺通过直接清除活性氧/自由基的作用或增强细胞抗氧化能力的间接作用来减轻细胞的氧化应激。烟酰胺通过NAMPT代谢，恢复NAD +池并延缓细胞衰老。烟酰胺及其代谢物（例如 NMN 和 1-甲基烟酰胺）在各种实验模型中都具有抗炎特性。因此，对于烟酰胺的化妆品应用，重要的是要考虑其代谢物以及烟酰胺本身的生物活性。}

外部刺激（例如紫外线和 PM）、内部刺激和时间顺序通过直接和间接途径导致皮肤老化和色素沉着过度。当表皮角质形成细胞通过 ROS 介导的信号传导被激活时，炎症细胞因子、PG 和其他信号分子的表达就会被诱导。角质形成细胞分泌的信号分子，如 stratifin，可激活真皮成纤维细胞释放 MMP，用于 ECM 重塑。角质形成细胞分泌的PGs激活表皮黑素细胞，增加黑色素合成和黑素体生物发生，并促进细胞间黑素体从黑素细胞向角质形成细胞的转移。补充烟酰胺可以缓解这些总体过程，从而减少皮肤老化和色素沉着。

因此，烟酰胺的营养和药理作用可能是通过包括多种代谢途径和多种信号传导过程的复杂机制介导的。除了作用机制的确定之外，许多临床试验的结果表明烟酰胺是一种有益的化妆品成分，有助于皮肤健康和美丽，且没有任何严重的副作用。

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